3000元一盒的新冠仿制药,检测结果令人震惊!绝大部分不含有效成分,有的甚至加入纸片,把检测人员都气坏了
日期:2023-01-19 23:00

每经记者 林姿辰  吴泽鹏    每经编辑 张海妮 卢祥勇

1月13日,白利强来到实验室,看到高分辨质谱仪上的图谱结果曲线,眉头越皱越紧。

作为老爸评测的首席质量官,过去一周,白利强和同事主要在鉴定进口新冠仿制药是否含有有效活性成分。在粉丝寄来的新冠仿制药中,数量最多的就是绿盒包装的Primovir。

5天后,白利强和他的团队告诉媒体,公司实验室目前已正式完成检测57个,其中绿盒药物54个,54个全部未鉴定出有效活性成分。

这并非个例,在添加微信好友不久后,张浩(化名)给记者连续发来信息,“第一个最完美的样品出现了”“你见证了最强王者”“太给力了”,字里行间难掩激动,这是他开始辉瑞仿制药检测的第7天,也是首次检测到成分及含量均达标的仿制药样品,但“完美样品”是来自孟加拉的仿制药Bexovid。而一周下来,在他检测的约40个绿盒新冠仿制药Primovir中,“(只)有两三个含有成分,但偷工减料”。

同样的,截至1月17日,科普博主“凯喜博士DrCash”(以下简称凯喜博士)检测的绿盒Primovir样本超过200个,其中绝大部分也不含有效成分。

从《每日经济新闻》记者梳理的情况来看,这些不靠谱的样品来自全国范围内不同的购买者。1月16日,国家药品监督管理局称,在打击制售假劣新冠病毒感染治疗药品的收网行动中现场查获一批假冒Paxlovid(奈玛特韦片/利托那韦片组合包装)及未经批准的进口药品等。经检验,查获的部分产品不含有效药品成分或非法添加其他药品成分。目前,案件正在由公安部门依法办理中。

不断增加的仿制药检测需求

1月5日,白利强收到一条私信,点开是一张朋友圈截图,显示有人通过代购买了一些对标辉瑞的Paxlovid治疗新冠的仿制药,问实验室能否测出真假。

平时,白利强参与最多的是化妆品和食品内非法成分添加或有效成分鉴定,但他拥有毒理学专业背景,此前曾在一家专业咨询公司干过十多年,因为其擅长的健康毒理安全评估涉及农药、医药、化学品(如化妆品)等多个领域,主要协助全球公司为拟出海的产品做上市相关的登记注册材料。

就经验而言,检测一款产品是否含某种化学成分难度不是那么大,于是白利强就先应下了这个差事,但考虑到药物检测的专业性和实验室资质要求,此事受到了法务同事的反对。

后面大家一致通过的方案是不做药物“检测”,只做样品“活性成分鉴定”。二者的区别在于前者属于定量分析,多由药检所等专业机构提供,不仅需要检测药物成分,还要精细到含量、杂质、溶出度等;后者则只检测药品是否含有特定的某个活性成分,很多不具备药物检测资质,但有专业实验室设备和人员的机构也能做。

在白利强所在的老爸科学实验室(老爸评测旗下实验室),这种设备是高分辨质谱仪。与市面上另一种检测仪器——液相质谱仪相比,高分辨质谱仪的初步检测无需有标准品比照,只需要检测样品中成分的精确分子量和碎片离子的精确分子量,就可以初步判定样品是否含某种成分。如果再有正品作为参照,将样品和参照品的谱图进行比照,基本可以确定结果万无一失。

与辉瑞原研药Paxlovid一样,Primovir由奈玛特韦片和利托那韦片组合包装,其中“小圆粒药片”是主药,也是有效抗病毒药物“奈玛特韦”,可以抑制人体内新冠病毒的复制;“小长粒药品”是辅药“利托那韦”,主要抑制奈玛特韦在体内的代谢,保证体内有尽可能多的主药对抗病毒。

实际上,早在2022年下半年,关于绿盒Primovir的真伪讨论就已见诸网络。今年1月初, 华大基因 ( 54.480 , 0.37 , 0.68% ) CEO尹烨在个人社交账号上指出,经药物成分检测,有“绿盒”仿制药Primovir不含“奈玛特韦”。这也将新冠仿制药真伪讨论推向高潮。

随后,绿盒Primovir的购买需求转变为检测需求,包括尹烨、老爸科学实验室、凯喜博士等都收到了来自全国各地的邮寄样品,购买者都想知道,手中的新冠仿制药是否有效。

不过,检测过程并非把样品放进仪器那么简单。从流程看,样品到达实验室后,需要经过研磨、称样、甲醇溶解、超声、过滤、稀释等多项处理,才能成为保留原有成分且不损伤仪器的样品。样品上机后可以自动被检测、分析,用行话说就是“一个一个跑”。

如果一天前处理30个小圆粒,平均到每粒药片的前处理时间大概5~10分钟;上机后,每个样品需要25分钟的时间才能跑完。换言之,平均每个药品的检测共花费时间30~35分钟。

因此,在《每日经济新闻》记者接触的采访对象中,无一例外地表示,“忙不过来”,为了节省时间,白利强和同事们白天对来样进行前处理,晚上让样品上机自动跑,第二天再把系统自动生成的样品谱图与标准谱图比对,通过人工分析给出一个结果。

张浩的工作与药品检测相关,专业对口,实验室里现成的检测设备触手可及,他利用工作之余也做起了检测的工作,“忙得不得了,我现在没有周末,完全被这个(检测)带偏了”。

不敢相信:无有效成分

在仿制药检测公开征集活动中,白利强的实验室收到绿盒样品最多。成分鉴定结果有着画像清晰的受众:大部分是信任老爸评测的粉丝,还有一些谨慎的买方。

最开始,白利强团队同时鉴定两种样品,最后不再检测小长粒样品。一方面是因为奈玛特韦在治疗新冠病毒中起到的关键作用,另一方面是因为最早检测的30多个小长粒样品中都能检测出利托那韦,问题反而出现在最关键的主药上。

最后,老爸实验室在年前结束了这个项目。一方面,实验室仅有的一台高分辨质谱仪连续一星期超负荷运转,已经逼近检测极限;另一方面,结果已经非常明了——截至1月13日,白利强所在的实验室共检测了粉丝寄来的57款新冠仿制药,其中绿盒最多,为54个,而所有Primovir竟然均未检出有效活性成分。

张浩从去年12月底开始关注Primovir的成分问题,几天下来他除了震惊,还发现结果让人哭笑不得——他至少三次在“奈玛特韦”中研磨出“纸片”之类的异物,“人家是包衣片,它是包‘纸片’,不知道怎么想的”,“过分至极”这惹得他在发布结果时气愤不已。

“它这个薄膜衣和制药的薄膜衣不同,不是薄膜衣的质感和材质,是类似于纸片的质感。”张浩解释道。

科普博主凯喜博士是较早进行自主检测新冠仿制药的人士之一,截至目前他检测的样本已超过200个。记者曾在1月6日上午与其有过对话,当时他介绍检测的Primovir样本有69个,其中90%均不含有效成分。

1月10日,凯喜博士更新了数据结果:到今天为止,我们获得了155个绿色盒子的新冠仿制药Primovir样品的检测数据,只有9个测到含有奈玛特韦,含有与不含有的比例是9:146;而9个绿盒样品中,片重从202.7mg到375.7mg参差不齐,但无论片重多少,厚度多少,它们的奈玛特韦含量均严重不足,最低的每片为19.24mg,最高也只有42.43mg,跟原研药的150mg相比,占比仅为12.83%至28.29%。

警惕黑市流通的绿盒仿制药Primovir

新冠仿制药是白利强离开上一家单位后,第一次接触药品活性成分分析。他告诉记者,即便之前自己测“偏方(非药物)”时,发现了一些毒性比较大,国家明令禁止添加的成分,但涉及的消费者数量、带给自己的心理冲击远没有这次大。因为新冠病毒离每个人太近了。

目前,国内市场常见的新冠仿制药主要有四种,分别是绿盒的Primovir、蓝盒的Paxista、白盒的Molnunat和深蓝盒的Molnatris。其中前两种仿的是辉瑞的Paxlovid,后两种仿的是默沙东的Molnupiravir。

这些药物在国内火起来,是在去年12月中旬前后。2022年12月7日,国务院联防联控机制综合组发布《关于进一步优化落实新冠肺炎疫情防控措施的通知》,之后国内防疫工作重心从“防感染”转向“防重症”,以辉瑞Paxlovid为主的新冠小分子治疗药物一盒难求,带动了新冠仿制药黑市的野蛮生长,一盒药的价格从三四百块涨到两三千,个别的甚至炒到四千元以上。

数据显示,Paxlovid可降低新冠相关住院或死亡风险高达89%和88%,但前提条件是患者在出现症状后3天或5天内服药。因为临时购药可能错过控制病情的黄金时间,不少人出于备药之需通过各种第三方平台购药,或者说在身体被病毒击垮前买一份“希望”——即便这种“希望”没有获得官方认证。

不同于正常商品,药品在上市销售前需要走过临床前研究、临床试验、注册申报等多项流程,这个过程因药而异,可能要花费几年甚至近十年,因此价格低廉的新冠仿制药想在短期内登陆国内并不现实。

1月7日,多年从事药物进出口业务的李勇(化名)告诉《每日经济新闻》记者,之前有印度公司找过自己,希望借助进口公司的协助促成新冠仿制药在中国上市,但团队考虑过后拒绝了,主要原因就在于如果不走“特批”等绿色通道,按照正常流程去申报上市,耗时较久。“到时候,原研产品的供给已经稳定了,仿制药的市场空间还有多大呢?”

李勇表示,即便不算生产时间,一款海外药品在国内获批后,一般还要经过至少3个月的时间才能抵达医院被患者买到。这段时间包括跨国物流、通关手续、口岸药检、进口销售和医院配送等多个环节。其中,口岸药检是指按照一定比例对进口药物进行抽样检测,通常需要1~2个月的时间,检测出药物活性成分只是第一步,还要对比标准品,对药物有效成分的含量、药物杂质等指标进行系统检测才能过关。

在此背景下,无论是有效的或是无效的绿盒仿制药Primovir,流入国内更依赖黑市流通的方式。

《每日经济新闻》记者也通过语音电话联系上了尼泊尔加德满都华侨友好医院夏琛琛院长,她告诉记者,尼泊尔当地也存在需要购买仿制药回国的案例,但无论从尼泊尔出去,还是进入中国,清关都非常严格,实际上很难做到大批量药品进入国内,“一般只能带个人用量的,所以其实进入中国国内的数量非常少,需求量远大于供应”。

不过,针对目前国内绿盒Primovir的讨论,夏琛琛院长也表达了个人观点。她表示,正规的印度仿制药无论是从药效或是价格来说,都是为了满足大多数普通人的用药需求,“这其实是 老百姓 ( 41.200 , 0.02 , 0.05% ) 的一种福利,一些国家支付不起原研药(昂贵的费用),却能以较低的价格使用仿制药,包括新冠药物”。因此,近期国内关于绿盒Primovir的讨论,她认为背后需要思考的实际是,低价、有效的仿制药进入国内的正规渠道该如何搭建。

求药成“买定离手”

行家也无法证伪

碰到假药只能认栽

需要明确的是,黑市的新冠仿制药流通速度确实快得多,但代价是药物质量不能保证。

李勇认为,虽然某些个人和公司是以营利为目的,非法从事新冠仿制药销售,但进口仿制药在速度和价格上具备优势,在国内新冠治疗临床需求暴增、辉瑞原研药供给有限的背景下,其热卖也是必然。

但热卖的另一面则是风险。购买Primovir成了一场“买定离手”的赌博,买方以相信药为真作为筹码,换取一份不知是否有效的希望。

记者从老爸评测方面了解到,买到进口新冠仿制药的粉丝多通过代购,也有人是通过第三方软件获得药品,价格大多在三四千元左右,但价格经常波动,其中最高价达到一万元左右。不同于以往消费者购买假货后积极维权,这次大部分粉丝不是很愿意接受媒体采访并发声。

认栽的不仅是普通的消费者,实际上,在被检出不含有效成分的Primovir药物的销售链条中,除了上游的厂家外,每个环节都可能存在事后才得知真相的人。

1月11日,王雪莉(化名)收到了样品检测的回复信息:“您好,您寄来的绿盒Primovir Nirmatrelvir样品中,不含有奈玛特韦,取而代之的是达卡他韦。”这一结果实际已在王雪莉的预料之中,她手中的绿盒仿制药是从好朋友的朋友处购买而得,一盒三千元。两天前的下午,她曾告诉记者:“我在找地方测,人家说不用测了,绿盒基本都是假的,都不给我测了。”那天稍晚时候,她给记者发来信息说刚找到机构检测。

拿着机构发来的信息,王雪莉去找朋友要回复,“卖的人也是好朋友的朋友,是他老板直接在国外工厂拿货,中间没有转手的,保证不可能是假的,他也被这事儿弄得很郁闷,一直在找老板要说法”。

有没有方法辨别假药?网络上流传了几种方式,例如包装盒上的字体不同、厂家信息不同等,“比如片剂10s中的s主要为小写,正面Astrica的i为方点……”有网友总结道。

但从检测分析的结果来看,这些鉴别方式并不靠谱。

一名从事海外医疗服务的人士,1月初也为家里人购买了绿盒Primovir,虽说工作与医疗相关,但因为是新研制上市的药物,他也没有啥辨别真假的好方法,他告诉记者,“以我本人来讲,为了拿到正品药物,我亲自飞了一趟尼泊尔,通过好朋友的医院官方渠道买到,有些渠道我不敢买,我个人辨别方法就是靠相对正规的渠道、靠信任”。

制售假劣产品遭严打

正版药加速进入国内

在法律意义上,无论是否含有效活性成分,市场上所有未经国家药监局批准上市的药品都算“假药”(药品管理法第48条第2款规定的情形,属于必须批准而未经批准生产、进口的药品,或必须检验而未经检验即销售的药品,应认定为假药)。

但令白利强气愤的是,一些绿盒仿制新冠药Primovir不仅是“假药”,还不含有任何抗新冠病毒的活性成分。

白利强说:“有些人问我,如果这种仿制药不含活性成分,吃进去会(产生)什么危害?我告诉他,这个药最大的功效就是避免可能发展成重症的新冠患者病情加重,给这群患者吃这种没有效果的药延缓了病程,本身就是害命,就是最大的危害。要不还想干嘛?非要验出剧毒物质才算有害吗?”

据《科创板日报》报道,对于不含有效成分的Primovir,涉事印度药企Astrica相关负责人称此事系代工厂太贪婪,生产了不含奈玛特韦原料药的无效Primovir药品,并表示“我们最初销售Primovir时,原料药(API)的需求量没有那么大。后来随着需求增长,代工厂生产了不含奈玛特韦原料药的Primovir,因此新的Primovir是无效的。我们也从Primovir(包装盒上)删除了我们的名字和号码”。

李勇解释称,一款药物的形成要经过原料药、辅料、成品制剂三个阶段,代工厂从事任何一个环节首先要获得药企的授权,其次要有稳定的生产工艺和GMP体系。很多不具备原料药生产工艺和体系的厂商为了分一杯羹,只能选择用奥司他韦等其他成分“偷梁换柱”。

尽管Astrica相关负责人表示“该代工厂很贪婪,不在乎人命”,但李勇认为,新冠仿制药物出了问题,药企和原料商、代工厂肯定要承担连带责任。

另外,虽然从事进口新冠仿制药销售的,大多是通过第三方平台,但其主要推动者还是暗中布局的贸易公司等。虽然其具体操作外人很难看清,但要做成这个事情,肯定不能只靠某一个人或者某一家公司,而是要有一个体系,涉及国外的货源、厂家、厂家的联系人、国内代理商、进口、销售渠道等各个环节。

李勇表示,要暗地运作、维持这样一个体系,需要大额利润和让每个人都满意的利润分配,所以一盒本地价格几百元的新冠仿制药,飘洋过海到国内终端买方时,身价涨了几倍。

白利强称,推进实验室检测新冠仿制药活性成分鉴定的初心很简单,是为了验证“Primovir不含有效活性成分”的线索是否真实,主要也是想为潜在购买者敲响警钟。

凯喜博士在和记者交流做检测的初衷时提及这么一句:“这都是给老人配备的,我们觉得(造假)是非常不好的一个事儿。谋财可以,但不能害命,对吧?”

法网恢恢疏而不漏,造假最终将难逃制裁。记者了解到,老爸评测已将样本检测结果和愿意配合调查的粉丝反馈的情况上报至相关部门;针对群众举报新冠仿制药造假的情况,浙江一些地方部门已启动立案调查。

1月16日,国家药监局官网发布“药品监管部门严厉打击制售假劣新冠病毒感染治疗药品违法犯罪行为”文章,指出地方药品监管部门会同属地公安部门联合执法,已捣毁了部分犯罪团伙及窝点,并在收网行动中现场查获一批假冒Pax1ovid(奈玛特韦片/利那韦片组合包装)及未经批准的进口药品等。经检验,查获的部分产品不含有效药品成分或非法添加其他药品成分,涉嫌违反《中华人民共和国刑法》第一百四十条销售假药罪的规定。目前,案件正在由公安部门依法办理中。

还有一个好消息是,随着新冠治疗药物供应量的提高,盲目抢购新冠药物的乱象也在慢慢消散。

据《每日经济新闻》记者梳理,目前国内已有阿兹夫定、Paxlovid、莫诺拉韦3种抗新冠病毒小分子口服药物,其中国产药品阿兹夫定的生产线于2022年11月完成扩产,由每天7万瓶增加到每天30万瓶,可实现年产能30多亿片;辉瑞首席执行官在2013年1月6日发声,称正与中国的合作伙伴携手,预计从2023年上半年开始在中国提供Paxlovid;莫诺拉韦则于1月13日正式在国内上市,目前已通过医疗机构渠道进行配药销售。

另外,据“江苏药品监管”微信公众号消息,与Paxlovid同靶点的国产新冠口服药SIM0417的Ⅲ期临床已完成全部患者入组,进度处于国内3CL靶点药物第一位,预计最快将于今年2月上市。

记者|林姿辰  吴泽鹏编辑|张海妮卢祥勇 杜波

校对|孙志成

责任编辑:李桐

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